Den här serien följer upp händelserna i Babylon 5. Många år efter att det stora kriget har tagit slut försöker de forna Shadows-lakejerna hämnas sina gamla härskare genom att föra in ett kraftfullt biologiskt vapen i jordatmosfären. När det anpassats till den mänskliga genetiska koden har vapnet kraft nog att utplåna mänskligheten. För att förhindra katastrofen måste människorna hitta en lösning utanför sin nuvarande kunskap och hoppet står till upptäckten av ett motmedel i lämningarna efter en utraderad utomjordisk civilisation.